社会人口趋势导致体外受精（IVF）需求增加，而新技术又促进了体外受精的供应，这些因素共同改变了相当一部分人类的生殖方式。本文旨在描述推动全球体外受精需求增长的社会和人口趋势，并概述有望大大提高体外受精利用率并降低其成本的新兴技术。
体外受精（IVF）自 1978 年应用于临床以来，重新定义了人类的生育能力。体外受精最初是为了帮助不育夫妇而开发的，后来其临床适应症迅速扩展到医疗和遗传疾病以及生育能力保存。虽然试管婴儿的获取和使用在全球范围内存在很大差异，但在一些试管婴儿费用较低和/或由保险支付的欧洲国家，试管婴儿目前占新生儿总数的 5%以上[1]。目前，这一比例在澳大利亚和新西兰为 4.1%，美国为 1.9%，中国为 1.7%，并且在全球所有地区都在迅速上升[2, 3]。不孕症影响着约 10%的夫妇，仍然是试管婴儿使用的主要驱动力。这些简单的统计数据表明，如果降低使用试管婴儿的障碍，试管婴儿的使用率在未来几十年可能会大幅增长；这还没有考虑不孕症以外越来越多的试管婴儿适应症。
人口结构和社会规范的变化正在推动试管婴儿利用率的提高。妇女获得教育和职业机会以及有效避孕措施的机会增加，导致生育时间逐渐推迟，全球生育率总体下降。在许多国家和美国几乎所有的州，生育率现在大大低于人口更替水平，即每 1000 名妇女生育 2100 个孩子。在越来越多的大都市地区以及整个高度发达的国家，初次生育的平均年龄现已超过 30 岁，即远远超过了 20 多岁的生育高峰期。不经意间，越来越多的妇女推迟了生育，以至于与年龄有关的生育力下降导致不孕症的流行，以及对包括试管婴儿和卵母细胞冷冻保存在内的生育治疗需求的增加。由于 COVID-19 大流行对社会经济的影响，这些趋势很可能会加速，从而阻碍新家庭的组建。事实上，中国城市的初步数据显示，与 2019 年相比，2020 年下半年的出生率下降了 9% 至 32.6%，这反映了 COVID-19 封锁的影响[ 4]。中国生育率的下降促使中国政府在 2016 年改变了实行了几十年的独生子女政策，转而实行二胎政策，并在 2021 年实行三胎政策。
试管婴儿的使用与它的可负担性和可获得性密切相关[ 5]。事实上，越来越多的国家和美国各州正在采取各种政策来扭转生育率下降的趋势。这些政策包括法律规定的生育治疗保险，以及旨在减轻养育子女负担的补贴。生育是一项基本人权的概念刚刚开始受到重视，必将加速此类政策的广泛采用[6]。另一个最新进展是，越来越多的知名企业选择资助生育福利，作为其社会使命的一部分，以及吸引和留住员工的一种手段。各种促进改善保险覆盖面的政策加在一起，势必会降低患者的试管婴儿费用，提高其使用率。
因此，已建立的生育诊所的分布与生育率最低、孕产妇出生年龄最高的富裕大都市地区密切相关。相反，人口密度较低、不太富裕的地区，试管婴儿的普及率相对较低。此外，主要由社会经济因素造成的体外受精利用率的种族和民族差异与生育率成反比[7]。社会对包括单亲和同性父母在内的非传统家庭的接受程度不断提高，也是利用试管婴儿的另一个驱动因素。最后，第三方试管婴儿（包括使用捐赠卵细胞、精子或胚胎和妊娠载体）正在迅速发展，目前占美国试管婴儿受孕总数的 20%以上[8]。
试管婴儿过程复杂而紧张，由多个步骤组成，可能需要几个月才能完成。患者在怀孕前过早放弃试管婴儿的主要原因是治疗方案带来的经济、身体和心理负担[9]。在此，我们将介绍未来有可能改善试管婴儿可及性的方法和技术创新，同时降低其成本和护理负担。
医学进步：
控制性卵巢过度刺激（COH）是为了增加体外受精所需的卵母细胞数量。控制性卵巢过度刺激需要多次注射促性腺激素，并连续前往生殖诊所进行经阴道超声波评估和循环激素水平测量。由此可见，促排卵手术是一项复杂、耗时和高强度的工作。利用长效促性腺激素或口服药物来减少注射次数的各种策略已经问世，并在治疗特定患者群体方面获得越来越多的认可[10, 11]。同样，一种测量唾液雌二醇水平的新兴策略可能有助于减少 COH 期间的抽血需求[12]。便携式低成本超声设备的最新进展可能会进一步简化卵泡和子宫内膜的监测，方法是使用方便的移动设备，甚至可能是自行操作的阴道内远程监测[13]。这些方法结合在一起，可以大大简化 COH，减少其侵入性，并减少所需的时间投入。最后，可进一步减轻治疗负担的干预措施可能包括对患者进行心理问题筛查，以及提供咨询和应对干预措施，如作为试管婴儿不可分割的一部分的电子疗法[14, 15]。
技术进步：
最有希望在短期内实现试管婴儿民主化的技术发展或许是试管婴儿实验室的自动化和微型化。试管婴儿实验室的建设、人员配备和人工操作是造成成本高昂、获取机会分布不均和结果多变的主要原因。试管婴儿实验室的基本步骤包括
- identification and separation of sperm and oocytes
识别和分离精子和卵细胞 - 2.fertilization 施肥
- 3.embryo culture 胚胎培养
- 4.embryo selection for transfer
胚胎选择移植 - 5.cryopreservation of surplus embryos and gametes
剩余胚胎和配子的冷冻保存
新技术在实现这些单个步骤的自动化方面已经取得了巨大进步。然而，试管婴儿的整个过程仍然是高度人工化的。全新的体外受精芯片实验室（IVF lab-on-a-chip）概念有可能彻底改变体外受精的现状，因为它可以在一个系统中实现几乎所有相关步骤的自动化[16, 17, 18]。
微流体被定义为一个多学科的研究和设计领域，在这个领域中，流体行为可以通过小尺度的几何约束得到精确的控制和操纵，从而使表面作用力优于体积作用力。过去的体外受精实验室程序虽然很成功，但只是将宏观方法应用于微观的细胞生物事件[18]。将微流体技术整合到试管婴儿实验室中，至少可以带来四个可预见的优势：（1）精确控制配子/胚胎的流体操作；（2）提供仿生培养环境；（3）促进微尺度遗传和分子生物检测；以及（4）实现微型化和自动化。用于配子和植入前胚胎分离、操作和评估的单个微流体设备的基本效用和优势已得到证实[ 18]。目前的工作重点是将现有的个体化微流控程序组件整合到未来的体外受精芯片实验室中。
微流控精子分拣设备[ 19、20、21] 和自动精子分析仪[ 22] 已被引入常规试管婴儿实践中。事实上，微流控技术已被用于从精液和睾丸活检组织中分离精子[23, 24, 25, 26, 27, 28, 29]。与传统的精子分离方法相比，这些新颖的精子分离微流控装置可收集到具有丰富正常形态的高活力精子群，最重要的是可减少 DNA 片段[19, 27, 30, 31]。
微流控体外受精已经得到证实[ 32]，而传统的受精方式适用于绝大多数体外受精患者，微流控系统可进一步减少对卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）的需求。甚至在少精子症的情况下也有可能取得这样的结果，因为即使精子浓度很低，也足以实现受精[32]。由于ICSI已成为人类临床试管婴儿授精的主要方法，精确的微流体推/拉积层-卵母细胞-复合积层细胞移除的重要性已被证明，它能很好地观察卵母细胞的细胞质/方位[33]。卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）的受精步骤可能是商业规模上最难实现的技术步骤，但一个此类系统的可行性已经得到证实[ 34]。未来的自动 ICSI 可能会结合微流控技术、机器人技术和精制光学技术[34, 35]。
胚胎培养已经实现了全自动化，使用延时培养箱可以持续监测胚胎发育。延时培养箱产生的数据可通过机器学习进行分析，以帮助选择怀孕潜力最大的胚胎[36, 37, 38]。有关胚胎存活率的其他信息可从其他全息技术中获取，这些技术可直接或间接地通过胚胎培养基对胚胎进行取样。这些技术包括基因组、转录组、蛋白质组和代谢组分析[39]。尽管对胚泡期胚胎的滋养层细胞进行胚胎植入前基因检测（PGT）在临床实践中非常普遍，但这种检测对确定非整倍体的作用在生物学和技术上仍存在争议[40]。微流控技术已被成功用于培养哺乳动物胚胎植入前的胚胎，包括从合子阶段到囊胚阶段的单个胚胎和群体胚胎[41, 42, 43, 44, 45, 46]。事实证明，这些实验有助于克服微流控装置中微环境操作的障碍，包括微通道[42]、微通道[45]、微室[44]和微滴[46]，这些微环境操作会诱发剪切应力和渗透转变，不利于胚胎发育[45, 47]。如果考虑到将实时成像和形态计量学[48]、分子[49]和/或代谢组学[50, 51]生物测定、生物力学[52]以及废培养基中无细胞 DNA 的非侵入式 PGT[53]整合在一起的愿望，就可以理解微流控装置中单个胚胎培养的重要性。无创 PGT 利用释放到废弃胚胎培养基中的无细胞 DNA，很可能成为第一项与微流控系统结合应用于临床的 omics 技术[53]。
最后，精子、卵细胞和胚胎的冷冻保存已成为治疗标准。玻璃化已成为卵母细胞和胚胎冷冻保存的主要方法。虽然卵母细胞/胚胎玻璃化的半自动化/自动化系统已有报道，并已进入临床应用的早期阶段[54, 55, 56]，但这些设备并不一定使用或需要微流体技术。如果把目光投向微流控自动化芯片实验室的未来，那么问题就来了，微流控技术在玻璃化过程中是否有用和/或有益？微流控技术可用于精确控制卵母细胞/合子/胚胎的低温保护剂暴露（渐进式暴露与阶梯式暴露），从而降低渗透应变，减少亚致死膜损伤，改善后续发育[57, 58, 59, 60]。将微流控技术与玻璃化和自动化相结合的潜在优势已在近期的综述中详细列举[59, 61, 62]。用于玻璃化和自动化的集成微流控技术前景广阔。这种系统/设备将减少试剂消耗、降低劳动强度、方便使用、提供中高通量，并可促进护理点低温保存和/或推广诊室低温保存程序，从而减少对技术/人员专业知识和复杂实验室/设备的需求。
原文链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s43032-021-00829-3
